Il Progetto

 

Il Progetto

 

Risposta terapeutica delle PMM (Primary Mitochondrial Myopathy) alla somministrazione di una nuova formula di aminoacidi: dal modello animale allo studio clinico.

Le patologie mitocondriali sono patologie rare altamente invalidanti che colpiscono sia gli adulti che i bambini, e possono colpire diversi organi quali cervello, muscolo, occhio, cuore, fegato e reni. In particolare possono colpire il muscolo scheletrico provocando nei paziente una difficoltà nella motilità oculare con una ptosi palpebrale e una debolezza muscolare associata d manca di energia e difficoltà a compiere sforzi anche minimi, costringendo chi è colpito da queste malattia anche ad essere confinato su una sedia a rotelle.
Questa malattie sono malattie rare o rarissime dovute a mutazioni genetiche in geni mitocondriali o nucleari che codificano per subunità strutturali o accessorie dei complessi della catena respiratoria, causano un deficit della produzione energetica cellulare, che ha effetti gravi principalmente in quei tessuti o organi in cui il fabbisogno di ATP è molto elevato (encefalo, muscolo, fegato, cuore), e sono tuttora senza una terapia efficace. I trattamenti farmacologici sui pazienti mitocondriali sono ad oggi concentrati a limitare i danni fisiologici associati alle alterazioni metaboliche che caratterizzano i deficit di fosforilazione ossidativa.
Recentemente è stata proposta l’ipotesi che gli effetti deleteri di mutazioni mitocondriali cha causano deficit di fosforilazione ossidativa, e una conseguente carenza di ATP, possano essere bypassati, almeno in parte, aumentando il numero totale di mitocondri per cellula o il numero e l’attività dei complessi della catena respiratoria per mitocondrio, attraverso la stimolazione farmacologica della biogenesi mitocondriale nei tessuti criticamente affetti (Bastin et al., 2008; Wenz et al., 2008). I trattamenti farmacologici delle malattie mitocondriali volti ad incrementare la biogenesi mitocondriale sembrano essere un approccio promettente, con l’enorme vantaggio di poter essere applicati, in linea di principio, ad un ampio spettro di patologie che hanno in comune un deficit di un qualunque complesso della catena respiratoria, indipendentemente dal tipo di mutazione genetica.
Questa idea è stata inizialmente testata in cellule di pazienti affetti da patologie mitocondriali, mediante l’overespressione del PGC-1α o aggiungendo il bezafibrato o l’ AICAR al terreno di coltura (Bastin et al., 2008; Srivastava et al., 2009). Entrambi i trattamenti mostrano come le cellule siano in grado di recuperare almeno parzialmente il deficit di catena respiratoria e di incrementare la produzione di ATP cellulare. Successivamente è stata testata anche su modelli animali migliorandone il deficit biochimico.
Tuttavia gli effetti collaterali osservati hanno limitato fortemente l’uso di tali farmaci proposti per il trattamento a lungo termine nell’uomo.
I nostri risultati preliminari hanno mostrato una nuova miscela di aminoacidi è in grado di stimolare la biogenesi mitocondriale sia su fibroblasti di pazienti affetti da MD che sul modello murino (Samp8) di senescenza accelerata prevenendo la degenerazione muscolare e migliorando le performance motorie senza effetti collaterali anche ad alto dosaggio.

Il presente progetto è concepito per: i) indagare l’impatto terapeutico dell’utilizzo di un pool di aminoacidi in un modello animale di PMM, studiando la sua efficacia nel preservare la salute mitocondriale del muscolo scheletrico e ii) traslare i risultati preclinici in pazienti PMM attraverso un trial clinico volto a testare la sicurezza e l’efficacia del trattamento di una miscela di Aminoacidi su pazienti affetti da patologie mitocondriali primarie.

Lo studio verrà eseguito se finanziato presso la Fondazione Istituto Neurologico C. Besta in collaborazione con il Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale dell’Universita’ degli Studi di Milano.

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